Advantages

- ヒト化抗体を取得済み：いくつかのマウス抗CKAP4モノクローナル抗体が得られ、そのうち最も効果の高かった抗体を基に抗体のヒト化が完了
- 得られたヒト化抗CKAP4モノクローナル抗体を用いて、マウス異種移植モデルにおいて腫瘍抑制効果を確認

Technology and Background

Dickkopf1 (DKK1) は、Wntコア受容体である低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質6 (LRP6) に結合することで、発癌性Wntシグナル伝達を拮抗させる分泌タンパク質である。一部のがん細胞において腫瘍形成を抑制することが示されているが、一方で多くの種類のがんにおいて発現が上昇しており、予後不良と関連している。DKK1ががん細胞の増殖を促進するWnt非依存的なメカニズムについては、まだ十分に解明されていない。
本研究において、研究者らは質量分析および免疫沈降法を用いて、細胞骨格関連タンパク質4（CKAP4）がDKK1と結合する新規タンパク質であることを同定し、これが新たな治療標的となり得ることを明らかにした。CKAP4は、膵臓がんおよび肺がん症例の66-74％の腫瘍病変で検出された。また、研究者らは、DKK1がCKAP4と相互作用してAKTの活性化を促進すること、およびCKAP4がDKK1を介して腫瘍細胞の増殖を特異的に調節することを実証した。さらに、CKAP4遺伝子の発現を抑制したり、抗体を投与したりすることで、腫瘍細胞の増殖が抑制されることも確認した。

Current Stage and Key Data

Current Stages:
- マウス抗体を基にヒト化抗体を開発し、既存の薬剤との併用によるその有効性を生体内において確認済み。

Key Data:
- 本研究者らは、CKAP4上のDKK1結合領域を特定し、マウスとヒトの間で高い相同性を示すCKAP4のC末端領域のエピトープを標的とする抗CKAP4モノクローナル抗体を取得した。
- 免疫不全マウスの脇腹に膵臓がんまたは肺がん細胞を皮下移植し、生体内におけるCKAP4発現が腫瘍形成に果たす役割を調査した。抗CKAP4抗体はこれらのがん細胞の増殖を抑制し、異種移植腫瘍の体積および重量は減少した。
- マウスmAb (3F11-2B10) を基に2種類のヒト化抗体が得られ、そのうちヒト化mAb (Hv1Lt1) は優れた結合親和性を有し、膵臓がんの抑制および免疫応答の調節において、元のマウスmAbとほぼ同等の効果を示した。
- Hv1Lt1 をゲムシタビンやパクリタキセルなどの既存の化学療法薬と併用したところ、この併用療法は良好な有効性を発揮することが明らかになった。

Partnering Models

本発明の実施により、本発明技術をさらに開発・商用化していただける製薬企業を募集しています。
また、本研究者ら（大阪大学）との共同研究または支援、あるいは独占的な評価契約（評価用ライセンスまたはそのオプション契約等）についても、ご検討をいただければ幸いです。

Principal Investigator

菊池 章　特任教授
大阪大学 感染症総合教育研究拠点（CiDER）

Patents and Publications

Patents:

(1) PCT/JP2016/052485 [anti-CKAP4 antibodies]
- JP: 6,316,498 (Issued)
- US: 10,618,954 (Issued)
- EP: 3287143 (Issued in DE, FR, GB)
- CN: ZL 201680012273.5 (Issued)

(2) PCT/JP2018/035719 [anti-CKAP4 mouse mAbs]
- US: 11,807,679 (Issued)
- EP: 3690051 (Pending)

(3) PCT/JP2024/020940 [anti-CKAP4 humanized mAbs]
- JP: (Pending)
- US: (Pending)
- EP: (Pending)

Publications:

- Kimura H, et al., J. Clin. Invest. (2016) 126, 2689–2705.
- Shinno N, et al., Oncogene (2018) 37, 3471–3484.
- Kajiwara C, et al., Cancer Res. (2018) 78, 6107–6120.
- Kimura H, et al., Clin. Cancer Res. (2019) 25, 1936–1947.
- Nagoya A, et al., Transl. Lung Cancer Res. (2023)12, 408–426.
- Sada R, et al., Cancer Sci. (2024) 115, 3358–3369.