Advantages

 病因であるDNase I抵抗性NETsの分解を促進する新規作用機序
 獲得免疫を抑制しないため感染症リスクが低く、既存の免疫抑制薬との高い併用シナジー効果が期待可能
 既承認薬（ダルテパリン等）のリポジショニングにより開発コスト・期間を大幅に短縮

Background ＆ Technology

ANCA関連血管炎（AAV）は、難病指定された全身性小型血管炎であり、既存の免疫抑制療法や補体受容体拮抗薬（アバコパン等）では重篤な感染症や臓器障害などの副作用、高い再燃率が深刻な課題となっている。AAVの病態形成には好中球細胞外トラップ（NETs）の過剰蓄積が深く関与しているが、病態下では生体内のDNase Iに対する分解抵抗性を獲得した病的NETsが形成され、血管傷害や慢性炎症を継続させる。しかしながら既存の治療薬は、いずれもこのNETsの分解障害には直接作用しない。
本研究では、酸性多糖である低分子ヘパリン（LMWH）が、凝縮したDNA-ヒストン複合体に干渉してヒストンをDNAから解離させ、DNase IのDNAへのアクセスを可能にすることで、DNase I抵抗性NETsの分解を強力に促進する新機序を発見した。またその裏付けとなる、LMWHによる分解抵抗性NETsの分解促進をin vitroで確認したほか、AAVモデルマウスを用いたin vivo試験において、血漿中MPO-ANCA抗体価の有意な低下と腎糸球体病変（半月体形成・壊死・管外増殖性病変）の著しい軽減という高い治療効果を実証している。

Data

低分子ヘパリン(LMWH)治療群では、疾患群に比べて腹膜組織におけるNETs沈着が乏しく、MPO-ANCA抗体価が有意に低くなる結果が得られた。

Development Phase

【現在の開発段階】 In vitro（ヒト好中球）およびIn vivo（AAVモデルマウス）において病変軽減効果および安全性を実証し、非臨床PoC（概念実証）取得済み。
【今後の開発・共同研究項目】
• 併用療法の最適化: 既存の標準治療薬（グルココルチコイド・リツキシマブ・シクロホスファミド等）との併用シナジー効果の評価・用量設定
• 臨床開発・治験の推進: 既承認薬（ダルテパリン等）の臨床・安全性データを活用した迅速なPhase I/II治験のプロトコル策定および実施
• 製剤化・投与経路の検討: 血管炎の病態や生活環境に応じた最適な投与スケジュール・処方設計の確立
• 適応拡大の探索: 分解抵抗性NETsの過剰蓄積が関与する他種自己免疫疾患・慢性炎症性疾患への展開

上記開発コラボレーションにご関心をお持ちいただける企業様と、先ずはディスカッションからお願いできれば幸いです。

Principal Investigator

北海道大学 保健科学研究院　教授　石津 明洋

Patents

出願済み